Les scientifiques commencent à démêler les mécanismes qui sous-tendent les effets thérapeutiques des substances psychédéliques.

Allongé dans une pièce de l’Imperial College de Londres, entouré d’un faible éclairage et d’une musique, Kirk se souvient d’avoir rendu visite à sa mère malade avant son décès. « J’allais souvent voir ma mère à l’hôpital », se souvient Kirk, un informaticien âgé d’une trentaine d’années qui vit à Londres (il nous a demandé de n’utiliser que son prénom). « Et la plupart du temps, elle dormait. . . [mais] elle sentait toujours que j’étais là, et après environ cinq minutes, elle se réveillait et nous interagissions. J’ai en quelque sorte revécu ça, mais c’était une sorte de lâcher prise. »

Kirk s’étouffa légèrement en racontant son expérience. « C’est encore un peu émotionnel », raconta-t-il. « Ce que j’ai réalisé, c’est que je ne voulais pas lâcher prise. Je voulais m’accrocher au chagrin, car c’était le seul lien que j’avais avec ma mère. »

Bien que cela puisse ressembler à une séance de thérapie ordinaire, ce n’est sûrement pas ce à quoi vous vous attendez. Kirk ressentait en fait les effets d’une dose de 25 mg de psilocybine – l’ingrédient actif des champignons psychédéliques « magiques » – ingérée dans le cadre d’un essai clinique mené en 2015 pour étudier le potentiel thérapeutique de la substance.

Après la mort de sa mère, il est tombé dans un « gouffre sombre et profond de chagrin ». Malgré des antidépresseurs et des séances régulières avec un thérapeute, son état ne s’améliorait pas. « J’ y suis resté coincé pendant des années », se souvient-il. Alors, lorsqu’il a appris que l’Imperial College de Londres recrutait des participants pour un prochain essai clinique concernant l’impact de la psilocybine sur la dépression, Kirk a décidé de s’inscrire.

L’étude, dirigée par le psychologue et neuroscientifique Robin Carhart-Harris dans le cadre du programme de recherche Beckley/Imperial Research, a porté sur 12 patients atteints de dépression à divers stades et résistantes au traitement. Chaque participant a suivi deux séances de traitement guidé, d’abord avec une faible dose (10 mg) de psilocybine sous forme de pilule, puis une dose élevée (25 mg) une semaine plus tard. Au cours de chaque séance psychédélique, les sujets étaient suivis de près par au moins un psychiatre et un conseiller ou psychologue accompagnateur. « Les guides offrent au patient un espace sûr où il peut vivre son expérience », explique Carhart-Harris.

En plus de la rencontre profondément émouvante avec sa mère décédée, Kirk évoque aussi des moments de « joie et de plaisir absolus » au cours de ses sessions. Il se souvient d’avoir eu une vision de la divinité hindoue Ganesh (le « suppresseur d’obstacles ») et avoir ressenti un sens altéré de lui-même et de son environnement. « Ton esprit est toujours en train de bavarder et d’observer les choses », raconte Kirk. « Et tout cela était éteint. Pour moi, il y avait un sentiment de nouvel espace. »

Des expériences comme celle de Kirk sont fréquentes chez les gens qui ont participé à une session psychédélique (ou « trip », comme elle a été appelée pour la première fois par des scientifiques de l’armée américaine dans les années 1950). Les témoignages font constamment état d’émotions intenses, d’expériences mystiques et d’un état onirique. Beaucoup d’entre eux expriment également un sentiment de dissolution d’un moi limité, associé à un sentiment de connexion accrue avec les autres et le reste du monde.

Lorsque Carhart-Harris et son équipe ont évalué les participants à l’étude trois mois après le traitement, ils ont constaté que la plupart des participants présentaient des symptômes dépressifs réduits, dont 5 des 12 étaient en rémission complète1, dont Kirk. Cela fait maintenant deux ans qu’il a reçu la thérapie à la psilocybine, et dit ne pas avoir eu besoin d’antidépresseurs ou de thérapie depuis. « J’ai obtenu une nouvelle positivité que je n’avais pas depuis un certain temps », a-t-il ajouté.

Ces résultats sont préliminaires – l’étude a testé un échantillon de petite taille sans groupe témoin. Mais d’autres études récentes, dont certaines étaient plus importantes et comprenaient des témoins, ont révélé d’autres bienfaits thérapeutiques. En décembre dernier, par exemple, deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo menés sur des patients atteints d’un cancer en phase terminale (51 et 29 patients, respectivement) ont révélé que le fait de donner de la psilocybine aux participants en séances guidées pouvait réduire considérablement la dépression et l’anxiété – une amélioration qui persistait pendant au moins six mois après le traitement2,3. Dans des études pilotes de moindre envergure, la psilocybine s’est également révélée efficace dans le traitement de la toxicomanie. Dans deux petits essais, l’un impliquant des fumeurs4 et l’autre des alcooliques5, la plupart des participants sont restés abstinents pendant des mois après le traitement psychédélique.

Un certain nombre d’études préliminaires ont également rapporté des preuves que d’autres psychédéliques, principalement le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), ont des effets similaires. Roland Griffiths, professeur de psychiatrie à l’Université Johns Hopkins, décrit les effets des psychédéliques comme une sorte de « SSPT inversé » (trouble de stress post-traumatique). Selon lui, avec le SSPT, il y a « un événement traumatique discret qui produit une certaine altération de la neurologie et de la perception qui produit une dysrégulation [psychologique] vers l’avenir ». De la même façon, mais à l’inverse, le traitement par des substances hallucinogènes est un « événement discret qui se produit et auquel les gens attribuent des changements positifs qui se prolongent dans le futur ». Alors que les scientifiques commencent à peine à comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces effets, ce qu’ils ont découvert au cours des dernières années raconte une histoire assez convaincante.

La plupart des chercheurs en psychédélique croient que la session elle-même – les expériences profondes vécues par les individus au cours d’une expérience- est la clé des effets thérapeutiques. Mais on ne sait toujours pas si c’est une cause ou une conséquence des effets neurobiologiques sous-jacents. Des études montrent que les psychédéliques perturbent les réseaux établis dans le cerveau, ce qui peut permettre la formation de nouvelles connexions. Des travaux récents ont également commencé à révéler que les effets de ces substances produisait plus de neuroplasticité et réduisait l’inflammation et étaient exercés par le récepteur de la sérotonine 2A.

« Il est très excitant de constater que nous semblons être sur le point d’établir les fondements neurobiologiques de la gamme des effets des hallucinogènes, et plus précisément de la gamme des effets thérapeutiques », a déclaré Charles Grob, professeur de psychiatrie au Harbor-UCLA Medical Center, qui a mené une étude pilote sur la psilocybine sur des patients atteints d’un cancer en phase terminale, et publiée en 2011.6 « Je crois qu’on sait de plus en plus que ce travail peut être mené de façon responsable et sûr, et qu’il a le potentiel assez convaincant de nous offrir des modèles de traitement très nouveaux et passionnants. »

Le Cerveau Sous L’Effet Des Psychédéliques

Sous l’effet des psychédéliques, les gens vivent généralement une expérience de dissolution de leur ego, c’est-à-dire la perte du sens d’un moi séparé, ainsi qu’un sentiment accru de connexion avec le monde extérieur. Des études récentes de neuroimagerie ont révélé que l’intensité de cette expérience est corrélée avec les changements dans l’activité cérébrale, principalement dans le réseau du mode par défaut (MPD). Il s’agit d’un système de régions cérébrales plus actives au repos que pendant les activités et qu’on pense être impliqué, entre autres, dans le traitement de l’information liée à au sens de soi.

Pour comprendre ce qui se passe dans le cerveau au cours d’une expérience psychédélique, Carhart-Harris et ses collègues ont administré des doses de psychédéliques aux participants en bonne santé et scanné leur cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour mesurer le débit sanguin cérébral, une mesure indirecte de l’activité neuronale. En 2012, par exemple, les chercheurs ont constaté qu’à la suite d’une injection intraveineuse de 2 mg de psilocybine, 15 sujets présentaient une diminution globale du débit sanguin cérébral et une diminution de la connectivité entre le cortex cingulaire postérieur et le cortex préfrontal médial, deux centres du réseau en mode par défaut.7

Des études complémentaires utilisant à la fois l’IRMf et la magnétoencéphalographie (MEG), des techniques permettant de détecter les minuscules champs magnétiques générés par l’activité électrique du cerveau des sujets traités avec du LSD, ont révélé des effets similaires. Ce travail a également révélé une corrélation entre la diminution de la connectivité dans le réseau du mode par défaut et dans les évaluations subjectives de la dissolution de l’ego.8

Mais alors que les deux substances psychédéliques « ont des effets psychologiques en commun », note Carhart-Harris, « elles diffèrent par leur puissance [et] leur mode de fonctionnement. L’expérience de la psilocybine est plus courte, et pour cette raison plus facile à gérer qu’une expérience avec du LSD. »

Les chercheurs ont découvert des effets neurologiques similaires pendant la méditation – un autre état d’esprit altéré associé au bien-être psychologique. Les cerveaux de méditateurs confirmés montrent une réduction de l’activité dans le réseau du mode par défaut.9 En revanche, on a observé une augmentation de l’activité et de la connectivité dans ce réseau chez certaines personnes atteintes de dépression. D’une certaine façon, il est logique que la psilocybine, qui amène les gens de façon très puissante dans le moment présent, ressemble plus à la méditation qu’ à la dépression », rapporte Griffiths. « En d’autres termes, les gens sont fascinés par le moment présent et ce qui se passe ici et maintenant, plutôt que dans l’avenir ou le passé. » Griffiths et ses collègues de Johns Hopkins mènent actuellement une expérience de neuroimagerie visant à étudier le cerveau de méditateurs confirmés lors de voyages psychédéliques.

Ce qui a systématiquement été observé, c’est que le cerveau ou l’esprit, pendant les états psychédéliques, se trouve dans un état de conscience différent, ce qui se reflète également dans le comportement du cerveau.   —Rainer Krähenmann, Uni­versité de Zurich

À l’aide du MEG, Carhart-Harris et ses collègues ont également découvert que la psilocybine et le LSD modifiaient les oscillations neuronales, l’activité cérébrale rythmique liée à diverses fonctions perceptuelles et cognitives, à travers le réseau du mode par défaut.10 Les individus sous l’influence de ces substances subissent une baisse des rythmes alpha, des oscillations de l’ordre de 8 à 13 hertz, qui sont en corrélation avec leurs témoignages de dissolution du moi. « Lorsque vous tracez les rythmes qui contribuent à l’activité oscillatoire globale du cerveau, vous obtenez ce pic énorme dans la bande alpha – cette fréquence vraiment proéminente qui, d’une certaine façon, domine en quelque sorte la rythmie du cerveau », explique Carhart-Harris. C’est un rythme vraiment curieux, parce qu’il est plus important chez les humains que chez toute autre espèce, et sa proéminence augmente à mesure que nous devenons adultes. Je vois ça comme une sorte de signature de la conscience de haut niveau possédée par les humains adultes. »

Contrairement à la diminution de l’activité et de la connectivité au sein du MPD, les études d’imagerie ont révélé une augmentation des liens fonctionnels entre les réseaux cérébraux normalement discrets au cours d’une expérience psychédélique, et cette activité est également corrélée aux rapports de dissolution de l’ego11. Conjugués aux changements observés dans le réseau du mode par défaut et aux rythmes alpha réduits, ces résultats contribuent à l’hypothèse selon laquelle le cerveau deviendrait « entropique » – plus désordonné, fluide et imprévisible – pendant l’utilisation d’un psychédélique, perturbant certaines voies tout en permettant de nouvelles connexions. « Ce qui a systématiquement été observé, c’est que le cerveau ou l’esprit, pendant les états psychédéliques, se trouve dans un état de conscience différent, ce qui se reflète également dans le comportement du cerveau », explique Rainer Krähenmann, psychiatre et chercheur à l’Université de Zurich. Mais, ajoute-t-il, d’autres recherches sont nécessaires pour comprendre exactement ce que signifient ces changements. Je ne dirais pas que nous pouvons réduire cette expérience à certaines zones ou à certains mécanismes », affirme Krähenmann. « Le cerveau est encore trop complexe pour comprendre ce qui se passe. »

Et bien sûr, la grande question qui demeure est de savoir comment ces changements neurologiques pourraient être thérapeutiques. Dans une étude qui sera publiée prochainement, Carhart-Harris et ses collègues ont découvert que les changements dans la connectivité du réseau du mode par défaut permettaient de prédire la performance des patients après le traitement par la psilocybine, mais les résultats sont encore préliminaires. « Nous savons qu’il se passe des choses fascinantes en ce qui a concerne ces changements dans la synchronisation entre les régions du cerveau », explique Matthew Johnson, pharmacologue comportemental à l’Université Johns Hopkins. « Il reste à déterminer si ces types de changements persistent et s’ils sont liés à des bienfaits cliniques qui durent dans le temps. »

Molécules Incroyables

Tous les substances psychédéliques classiques – la psilocybine, le LSD et la N,N-diméthyltryptamine (DMT) (le composant actif de l’ayahuasca) activent les récepteurs sérotoninergique 2A (5-HT2A) qui sont distribués dans tout le cerveau. Selon toute vraisemblance, ce récepteur joue un rôle clé dans les effets des substances. Krähenmann et ses collègues zurichois ont découvert que la kétansérine, un agoniste des récepteurs 5-HT2A, bloque les propriétés hallucinogènes du LSD et empêche les individus d’entrer dans un état onirique ou d’attribuer un intérêt à l’expérience12,13.

D’autres groupes de recherche ont découvert que dans les cerveaux de rongeurs, 2,5-diméthoxy-4-iodoamphétamine (DOB), un puissant agoniste du récepteur 5-HT2A hautement puissant et sélectif, peut modifier l’expression du facteur neurotrophique d’origine cérébrale (BDNF), une protéine qui, entre autres, régule la survie neuronale, la différenciation et la plasticité synaptique. Cela a conduit certains scientifiques à émettre l’hypothèse que par cette voie les psychédéliques peuvent améliorer la neuroplasticité, la capacité de former de nouvelles connexions neuronales dans le cerveau. 14 « Nous travaillons toujours sur ce sujet et essayons de comprendre ce qui est si spécial au sujet de ce récepteur et en quoi il est impliqué », explique Katrin Preller, doctorante en psychédélique à l’Université de Zurich. « Mais il semble que cette combinaison de récepteurs de sérotonine 2A et de BDNF mène à une sorte d’état organisationnel différent dans le cerveau qui mène les gens à vivre ces sortes d’expérience sous l’influence des psychédéliques. »

Ce récepteur de la sérotonine ne se limite pas au système nerveux central. Les travaux de Charles Nichols, professeur de pharmacologie à la Louisiana State University, ont révélé que les agoniste des récepteurs 5-HT2A peuvent réduire l’inflammation dans tout le corps. Nichols et son ancien élève doctorant Bangning Yu sont tombés sur cette découverte par hasard, tout en testant les effets du DOB sur les cellules musculaires lisses des aortes de rats. Lorsqu’ils ont ajouté cette substance aux cellules de rongeurs en culture, elle a bloqué les effets de la nécrose tumorale alpha (TNF-α), une cytokine inflammatoire clé.

Après avoir constaté l’effet de ces substances sur les cellules, Nichols et son équipe sont passés aux animaux entiers. Lorsqu’ils ont administré du DOB à des souris qui servaient de modèle  d’inflammation systémique, ils ont trouvé des effets anti-inflammatoires puissants dans tout le corps des rongeurs, avec les effets les plus forts dans l’intestin grêle et dans une section de l’artère cardiaque principale appelée arcade aortique16.

Le groupe se concentre désormais sur le test du DOB en tant que thérapie potentielle pour les maladies inflammatoires. Dans une étude de 2015, ils ont signalé que le DOB pourrait bloquer le développement de l’asthme chez un modèle de souris souffrant d’asthme17, et en décembre dernier, l’équipe a obtenu un brevet d’utilisation du DOB pour quatre applications: asthme, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde et syndrome du côlon irritable. Ils s’efforcent maintenant de faire passer le traitement dans des essais cliniques. Selon M. Nichols, l’avantage de l’utilisation du DOB dans ces conditions est qu’en raison de sa puissance, seules de petites quantités seront nécessaires, bien en deçà des quantités requises pour produire des effets hallucinogènes.

En plus d’ouvrir la porte à une nouvelle classe de maladies qui pourraient bénéficier d’une thérapie à l’aide de psychédéliques, les travaux de Nichols suggèrent « qu’il peut y avoir des changements durables qui sont causés par des effets anti-inflammatoires », explique Griffiths. Des études récentes suggèrent que l’inflammation peut jouer un rôle dans un certain nombre de troubles psychologiques, y compris la dépression18 et la toxicomanie19.

« Si quelqu’un souffre d’une neuro-inflammation qui cause une dépression, et que quelque chose comme la psilocybine améliore l’expérience subjective, mais que le cerveau est toujours enflammé, il va retomber dans l’ornière dépressive », affirme M. Nichols. « Mais si la psilocybine traite aussi l’inflammation », ajoute-t-il, « elle n’aura pas cette ornière dans laquelle retomber. »

S’il s’avère que les psychédéliques ont des effets anti-inflammatoires dans le cerveau, l’utilisation thérapeutique des substances pourrait être encore plus large que ce que les scientifiques envisagent aujourd’hui. Juan Sanchez-Ramos, un neuroscientifique de l’Université de Floride du Sud qui, en 2013, a signalé que de petites doses de psilocybine pourraient favoriser la neurogenèse chez l’hippocampe de la souris20. « C’est pourquoi je pense qu’avec la maladie d’Alzheimer, par exemple, si on atténue l’inflammation, on pourrait aider à ralentir la progression de la maladie. »

Renouveau De La Recherche

Bien que les chercheurs n’aient commencé que récemment à tester les effets des psychédéliques dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, il existe depuis le milieu du XXe siècle des preuves que ces substances pourraient aider à traiter des affections comme la dépression et l’anxiété liée au cancer en phase terminale. (Voir le tableau ci-dessous.) Malgré des résultats prometteurs, la contre-culture qui a émergé autour de l’utilisation du LSD a mené à sa criminalisation et à celle d’autres psychédéliques en 1966. Depuis 1970, presque tous ces composés sont des substances réglementées de l’annexe I, ce qui impose des interdictions strictes pour leur utilisation, même dans la recherche.

« Si la guerre contre la drogue n’avait pas commencé, et que nous n’avions pas cette diabolisation [des psychédéliques], nous en saurions beaucoup plus sur ce qui rend les gens heureux, tristes, déprimés », explique David Nichols, professeur émérite de pharmacologie à l’Université Purdue et chercheur pionnier en psychédélique (également le père de Charles Nichols). « C’est une tragédie – que rien de tout cela n’est arrivé parce que [les recherches] sont essentiellement mortes en 1970. »

Aujourd’hui, la recherche sur les psychédélique commence lentement à repartir, bien qu’il ne soit pas encore facile d’obtenir du financement fédéral pour ces études. Mais avec le soutien d’organismes privés comme l’Institut de recherche Heffter et la Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS), les scientifiques ont commencé à étudier les mécanismes qui sous-tendent les effets psychologiques des substances et les changements durables qu’elles peuvent entraîner. Les réponses à ces mystères peuvent aider les scientifiques à mieux comprendre ce qui arrive au cerveau pendant la maladie et peut-être en apprendre davantage sur la nature même de la conscience.

« Il y a beaucoup de questions à poser et, d’une certaine façon, les questions thérapeutiques sont parmi les plus banales », affirme Griffiths. « Notre compréhension est si primitive que je pense qu’il est important que nous ne soyons pas naïfs au point de penser que nos technologies actuelles vont être capables de démêler les nombreuses subtilités qui expliquent certains de ces effets durables. C’est pourquoi [l’étude des psychédélique est] un champ d’investigation intéressant, important et riche pour les neurosciences. »

ÉTUDES CLINIQUES AVEC DES PSYCHÉDÉLIQUES

Anxiété chez les patients atteints d’un cancer en phase terminale

De 1950 à 1970 Des essais sans insu suggèrent que des psychédéliques comme le LSD pourraient réduire l’anxiété et la dépression chez les patients atteints d’un cancer en phase terminale.

2011 Un petit essai contrôlé par placebo portant sur 12 sujets atteints d’un cancer à un stade avancé a révélé que le traitement par la psilocybine réduisait l’anxiété jusqu’ à six mois après le traitement.

2016 Deux études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo, menées à Johns Hopkins University et New York University (NYU), ont révélé que la psilocybine peut réduire considérablement l’anxiété et la dépression liées à la mort chez les patients atteints d’un cancer en phase terminale.

Dépression

2016 Une étude pilote à l’Imperial College de Londres a révélé que la psilocybine avait des effets antidépresseurs qui persistaient pendant plus de trois mois chez un sous-groupe de participants.

2017 Des chercheurs de l’Université fédérale du Rio Grande do Norte, au Brésil, ont publié un préimprimé pour leur essai randomisé et contrôlé par placebo de l’ayahuasca auprès de 35 patients souffrant de dépression résistante au traitement, signalant une amélioration des symptômes une semaine après le traitement.

2017 À l’Université de Zurich, des chercheurs sont en train de mettre au point un essai clinique à double insu, randomisé et contrôlé par placebo sur la psilocybine comme traitement de la dépression sévère qui devrait débuter plus tard cette année. Des projets similaires sont actuellement en cours à l’Imperial College de Londres.

Dépendance

Des chercheurs ont mené des études préliminaires sur l’utilisation thérapeutique du LSD pour le traitement de l’alcoolisme et de la dépendance à l’héroïne, démontrant que le psychédélique pouvait réduire la toxicomanie.

2014 Une petite étude menée auprès de 15 fumeurs de cigarettes à l’Université Johns Hopkins révèle que le traitement à la psilocybine entraîne un taux d’abstinence de 80 % après six mois.

2015 À l’Université de New York, des chercheurs ont découvert des effets positifs dans une petite étude menée auprès de 10 participants ayant reçu un traitement de la dépendance à l’alcool facilité par la psilocybine.

2014 à 2017 Des études montrent que les personnes qui ont pris des psychédéliques choisissent par la suite de s’abstenir de fumer, de boire de l’alcool et de prendre d’autres drogues.

2017 Des chercheurs de Johns Hopkins et de l’Université de New York mènent actuellement des essais randomisés de plus grande envergure avec des groupes témoins sur le tabagisme et la dépendance à l’alcool. Un groupe de l’Université de l’Alabama à Birmingham mène actuellement un essai pilote sur le traitement de la dépendance à la cocaïne par la psilocybine.

Schizophrénie

Les psychiatres des années 1950 à 1970 ont examiné les traitements avec du LSD pour les patients schizophrènes. Des études préliminaires, dont plusieurs portaient sur des échantillons de petite taille et aucun groupe témoin, ont révélé des effets bénéfiques chez certains enfants ayant reçu ce traitement. À peu près au même moment, aux États-Unis, des tests approuvés par l’État ont également été effectués sur des détenus atteints de schizophrénie diagnostiqués par des médecins qui croyaient au potentiel thérapeutique de ces médicaments. Certains psychiatres ont également examiné les effets de diverses substances psychédéliques sur des personnes en bonne santé afin d’élucider les expériences des patients atteints de schizophrénie et d’améliorer le traitement.

Années 1990 à 2000

Des études récentes se sont concentrées sur l’utilisation de ces substances pour modéliser les états psychotiques plutôt que de les traiter.